[바이오세션] 유전체 편집을 넘어, RNA 편집 치료제도 가능성 확대

[바이오세션]  유전체 편집을 넘어, RNA 편집 치료제도 가능성 확대

 

◇ 최근 RNA 편집을 기반으로 한 최소 3가지 치료제가 임상에 진입하면서 RNA 편집 치료제에 대한 가능성이 높아지는 중. 치료 효과는 일시적이나 DNA 편집 방식보다 안전하며 확장성 측면에도 유리하여 치료법이 없는 질병에 대한 새로운 치료 옵션을 제공해 줄 것으로 기대

▸주요 출처 : Natue News, Move over, CRISPR: RNA-editing therapies pick up steam, 2024.2.16

 

■ 최근 RNA편집치료제(RNA-editing therapies)가 임상시험 승인을 획득하면서 더 안전한 유전자편집 치료제에 대한 기대가 높아지는 중

○ 가장 최근에 발견된 RNA 가위 시스템(CRISPR-Cas13*)으로 구현되는 RNA편집기술은 비표적 효과(off-target effects)**와 같은 잠재적 위험이 적어 기존의 유전체편집기술을 보완할 수 있는 기술로 주목

* DNA가 아닌 RNA를 인식하여 절단하는 Class2, TypeⅥ CRISPR-Cas 시스템

** 표적으로 하는 유전자 외에 다른 영역의 유전자를 편집하여 의도치 않은 돌연변이가 발생할 가능성

 

 

○ 특히, 코로나19 mRNA 백신을 계기로 RNA에 대한 수용성이 확대되면서 RNA는 중요한 치료분자로 인식

• －︎유전체 편집과 달리 영구적 변화를 유도하지 않고도 신속하고 빠르게 정상 단백질 발현을 복원할 수 있어 안전성, 확장성 면에서 유용하나,
• －︎일시적으로 존재하는 RNA 분자를 대상으로 한다는 점에서 치료 효과가 지속적이지 않다는 단점도 존재

 

■ 하지만 지난 수십 년간의 기초연구 끝에 3가지 방식의 RNA 편집 치료제가 임상에 진입하면서 유전체 편집 보다 안전하고 유연한 대안을 제시

○ (RNA Base editing) RNA 절단 없이 원하는 아데닌(A) 염기 하나를 이노신(I) 염기로 바꾸는 단일 염기편집기술(Base editing)

• －︎(구성) gRNA+절단 기능이 결여된 dCas13(catalyticallyinactive)에 융합된 RNA 아데노신 탈아미노 효소(ADAR,AdenosineDeaminaseActingon RNA)
• －︎(작동 방식) 표적 RNA 절단 없이 A → I로 단 하나의 염기를 치환

※ REPAIR(RNA Editing for Programmable A to I Replacement)로 불리며, 진핵 세포에서 A → I로 치환

• －︎(치료제 개발) 미국 웨이브 라이프 사이언스(Wave Life Sciences)사가 희귀 유전질환인 α-1-항트립신 결핍증(AATD) 치료제로 개발 중인 RNA 편집 치료제(WVE-006)가 임상에 들어갈 예정

※ 연구팀은 마우스 간세포 실험에서 WVE-006가 AATmRNA의 약 50%를 편집했으며, 이는 치료 효과를 입증하기에 충분하다고 설명

 

 

 

○ (Exon Editing) pre-mRNA를 대상으로 돌연변이 엑손을 잘라내고 정상 엑손을 대체하여 정상 mRNA로 편집하여 정상 단백질 발현을 복원

• －︎(구성) RNA 스플라이싱 복합체(Exon Junction complex)가 융합된 dCas13+대체 mRNA 단편(∼2kbrepRNA) + gRNA
• －︎(작동 방식) RNA 스플라이싱(RNA splicing)*이라는 메커니즘을 통해 pre- mRNA에서 인트론을 잘라내고 정상 엑손을 연결하여 정상 mRNA로 편집

* RNA 전사체(pre-mRNA)는 RNA 스플라이싱(엑손-엑손 이어맞추기) 기작에 의해 인트론 부분은 잘려지고 단백질 정보를 담은 엑손끼리 연결하여 mRNA를 형성

※ 유전자 하나에 여러 개의 돌연변이가 있어 발생하는 질병 치료에 유용

• －︎(치료제 개발) 미국 애시디언 테라퓨틱스(Ascidian Therapeutics)사의 RNA 엑손편집치료제*가 임상 1상에 진입

* 망막을 보호하는 단백질을 코딩하는 단일 유전자에 여러 돌연변이가 발생하여 유발되는 스타가르트병 치료제