[전문기술] 국내 연구진이 임상용 배아줄기세포로부터 세계 최고 수율의 신경전달물질 도파민 세포를 생산하는데 성공했다고 합니다.

[전문기술] 국내 연구진이 임상용 배아줄기세포로부터 세계 최고 수율의 신경전달물질 도파민 세포를 생산하는데 성공했다고 합니다.

 

 

비임상 시험 결과 대규모 임상 3상에서도 성공 가능성이 매우 높아졌습니다. 세포가 만들어내는 가장 권위 있는 학술지 ‘셀 스템 셀’.
현재 식품의약품안전처의 승인을 받아 파킨슨병 환자를 대상으로 한 임상시험이 순조롭게 진행되고 있습니다.

배아줄기세포로부터 유래된 고순도, 고효율의 신경전구세포를 대량생산하는 기술을 통해 얻은 치료제의 안전성과 효능을 다양한 동물모델 실험으로 입증함으로써 기존 약물로 효과를 보지 못하는 환자들에게 새로운 대안이 될 것으로 기대된다.

연세대 의대 생리학교실 김동욱 교수(연구 책임자)팀의 박상현 박사, 박찬욱 대학원생과 ㈜에스바이오메딕스의 조명수 연구소장, 엄장현 수석 연구원 그리고 고려대 김대성 교수 공동 연구팀은 임상용 배아줄기세포에서 세계 최고 수준의 고수율 도파민 신경전구세포 대량 생산법을 개발하고 대규모 비임상 동물 시험에서 유효성과 안전성을 증명했다고 12일 밝혔다. .

이 연구 성과는 세계적으로 저명한 학술지 ‘셀’의 자매지인 ‘셀 스템 셀’ 온라인판에 실렸다.

파킨슨병은 알츠하이머 다음으로 흔한 퇴행성 뇌신경질환으로 중뇌에서 신경전달물질인 도파민을 분비하는 신경세포가 소실되어 발생한다.
지금까지 개발된 치료법은 주로 약물이나 수술을 통해 체내에 부족한 도파민을 보충함으로써 증상을 완화시키는 데 중점을 두고 있다. 그러나 이러한 방식으로는 도파민 신경세포의 소실 자체를 막을 수 없기 때문에 한계가 있다.

최근에는 이런 파킨슨병을 근본적으로 치료하기 위해 배아줄기세포나 유도만능줄기세포에서 중뇌 특이적 도파민 신경전구세포를 만들어 뇌 안에 이식하는 세포대체치료법이 활발하게 연구되고 있다.

현재 국내에서는 인간배아줄기세포를 이용한 치료제 개발이 활발히 진행되고 있으며, 이 분야에서 세계적인 수준의 기술력을 보유하고 있다. 이와 같은 팀들은 도파민 신경세포로 분화시키는 신호전달 체계를 제어하기 위해 화학물질과 유전자 조작으로 만든 단백질을 함께 이용한다.

하지만 이번 연구에서는 세포투과성이 우수한 저분자 화합물을 이용하여 정확한 분화가 가능하도록 함으로써 기존보다 더 많은 양의 도파민 신경세포를 생산하는 데 성공하였다. 본 연구팀이 사용한 LMX1A/B+FOXA2+ 유전자 마커를 기준으로 했을 때, 해당 시료의 순도는 약 99.57%로 나타났으며, 미국팀에서 사용한 FOXA2+ 유전자 마커를 기준으로 하면 약 90.1~94.4%, 유럽팀에서 사용한 LMX1A/B+FOXA2+ 유전자 마커를 기준으로 하면 약 90.4%~92.5% 정도였습니다.

또한 연구팀은 기존에 사용되던 2차원 분화법에서 벗어나 3차원 분화법을 이용하여 한 번에 많은 수의 도파민 세포를 만들어낼 수 있는 기술을 개발하였다. 이는 파킨슨병 환자에게 필요한 세포치료제를 대량생산하는데 기여할 것으로 기대된다.

이러한 도파민 신경전구세포는 GMP에 따라 원료부터 완제품까지 모든 공정이 엄격히 관리되며, 세포주 개발 단계부터 비임상시험과 임상시험 등의 절차를 거쳐 그 효과와 안전성을 검증받았습니다.

파킨슨병에 걸린 쥐를 대상으로 임상시험을 진행하였다.
도파민 신경 전구 세포를 이식받은 쥐들에게서는 모두가 다 성공적으로 도파민 신경세포로 분화되었으며, 이 중 일부에게서 약물 투여 실험을 진행한 결과 약 16주가 지난 뒤에는 모든 쥐들이 정상 수치까지 호전되는 모습을 보였습니다.
이것은 도파민 세포를 이식하여 뇌의 기능을 회복시킬 수 있다는 것을 보여주는 사례이다. 또한 PET-CT 검사 결과, 이식된 세포가 체내에서 잘 생착되어 정상적으로 도파민을 생성하고 있음이 확인되었다.

또한 파킨슨병 동물 모델 쥐의 뇌에 줄기세포를 각각 5천 개, 1만 개, 2만 5천 개, 10만 개씩 주입해 행동 평가를 실시한 결과, 1만 개를 주입한 그룹부터 증상이 개선되는 효과가 나타났다. 이는 향후 임상시험에서 환자에게 적용될 적정 용량을 설정하는 데 도움이 될 것으로 보인다.

안전성 시험은 독성, 체내 분포 및 종양 생성 여부 등을 확인하기 위해 면역력이 결핍된 실험용 쥐를 대상으로 대규모로 진행되었다.
약 1년 동안 진행된 실험에서 순수한 도파민 세포만을 주입한 그룹은 종양이 발생하지 않았지만,. 체내분포 시험에서도 이식된 뇌 부위에서만 세포가 발견되었으며, 독성시험에서도 특별한 부작용이 나타나지 않았다.

김동욱 연세대 의대 교수는 "이런 비임상 시험 결과를 바탕으로 식품의약품안전처로부터 파킨슨병 환자 대상 1/2a상 임상시험 승인을 받았고, 현재 성공적으로 임상시험을 진행하고 있다"며 "앞으로도 안전하고 효과가 좋은 혁신적인 신약을 개발해 많은 파킨슨병 환자들의 삶의 질 향상에 기여하겠다"고 말했다.

이와 달리 배아줄기세포로부터 분화시킨 도파민 신경세포를 활용한 파킨슨병 세포치료제 개발을 위한 임상시험은 미국에서 이미 시작됐으며 국내 연구진은 아시아 지역에서 처음으로 도전하는 것이다. 지금까지 에스바이오메딕스와 공동연구를 통해 임상개발을 진행해왔으며, 세브란스병원 신경외과 및 신경과와의 협업으로 임상시험을 수행하고 있다.
현재 저용량과 고용량의 약물을 각각 3명씩에게 투여했고 별다른 이상 반응 없이 증상이 개선되고 있는 것으로 확인돼 향후 임상 시험에도 긍정적인 결과가 기대된다.