[바이오세션] 인공지능(AI)으로 전이성 암세포의 기원을 식별

[바이오세션]  인공지능(AI)으로 전이성 암세포의 기원을 식별

 

 

 

◇ 전이성 암세포의 기원을 식별할 수 있는 인공지능(AI) 모델 ‘TORCH’에 대한 연구결과가 발표. 높은 정확도로 종양의 기원을 예측할 수 있는 TORCH는 암의 기원에 따라 가장 효과적인 치료법을 선택할 수 있도록 지원하여 암 환자의 생존율 향상과 삶의 질 개선에 기여할 것으로 기대 ▸주요 출처: Nature News, AI traces mysterious metastatic cancers to their source, 2024.4.17.; Nature Medicine, Prediction of tumor origin in cancers of unknown primary origin with cytology-based deep learning, 2024.4.16

 

 ■전이성 암세포의 기원을 식별할 수 있는 인공지능(AI) 모델 ‘TORCH*’를 개발한 연구결과가 발표

* Tumor Origin Recognition via Classification of Histology

○ 전이성 암을 치료하기 위해서는 그 기원을 알아내는 것이 중요한데, 암의 기원에 따라 가장 효과적인 치료법 선택이 가능

※ 예를 들어 유방암의 경우 호르몬 치료가 효과적일 수 있으며, 폐암에서는 표적 항암 치료가 적합할 수 있음

- 전이성 암세포의 기원을 식별하는 것은 치료의 정확성을 높여 환자의 생존율과 삶의 질 개선에 기여

○ 최근 중국의 텐진 의과대학 연구팀은 전이성 암 진단과 치료 결정에서 중요한 보조 도구로 활용될 수 있는 AI 모델을 개발한 연구결과를 보고

관련 논문 : Nature Medicine, Prediction of tumor origin in cancers of unknown primary origin with cytology-based deep learning, 2024.4.16

- 연구팀은 전이성 종양의 기원을 알고 있는 환자(21,000명)로부터 확보한 약 30,000개의 암세포 이미지로 AI를 학습시킴

○ 이렇게 개발된 AI 모델을 27,000개의 이미지로 테스트한 결과, 종양의 기원을 정확하게 예측(상위-1 정확도, top-1 accuracy)한 확률은 82.6%이며,

- 상위 세 가지 예측(상위-3 정확도, top-3 accuracy)에 종양의 기원이 포함될 확률은 98.9%로 조사

- 상위 세 가지 예측은 임상의가 종양의 기원을 식별하기 위해 수행해야 하는 추가적인 검사의 수를 줄이는 데 도움이 되며, 또한 병리학자보다 더 정확한 진단을 내리는 것으로 조사

 

< 연구팀이 제안한 TORCH 모델 프레임워크 >

 

¶ (a) 3개의 대형병원에서 제공받은 총 42,682건의 사례 중 70%(n = 29,883건)가 AI 학습에 사용. 임상병리 데이터는 방사선 영상, 의료기록 시스템, 병리 디지털 데이터베이스에서 수집. (b) 진단 과정에서 대부분의 이미지는 ×200 또는 ×400으로 확대. (c) 세포학 이미지로 훈련된 딥러닝 네트워크는 가장 높은 예측 확률 점수에 따라 대상 이미지를 5가지 카테고리로 나누는 것을 목표로 훈련. 분류 결과는 3개의 내부 테스트 세트(n = 12,799)와 2개의 외부 테스트 세트(n = 14,538)를 포함한 4개의 기관에서 추가 검증

출처 : Nature Medicine, Prediction of tumor origin in cancers of unknown primary origin with cytology-based deep learning, 2024.4.16.

 

■TORCH와 같은 AI 모델이 임상 현장에 도입될 경우, 기원이 불명확한 전이성 암을 가진 환자의 진단 및 치료 개선에 크게 기여할 것으로 기대

○ 초기 치료 프로토콜이 TORCH로 예측된 암의 기원과 일치하는 환자들은 그렇지 않은 환자들에 비해 전반적인 생존율이 더 높은 것으로 조사

- 이는 AI 기반 예측이 임상 결과에 긍정적인 영향을 미칠 수 있음을 시사

※ 암 치료를 받은 지 약 4년이 지난 391명의 연구 참가자를 회고적으로 평가한 결과, 일치 그룹(27개월)은 불일치 그룹(17개월)에 비해 전체 생존기간이 유의하게 연장

○ TORCH와 같은 AI 모델은 개인 맞춤형 치료 등 정확한 치료 계획 수립 및 치료 의사결정에 도움이 될 수 있으나,

- 이 결과를 더 넓은 범위로 일반화하기 위해서는 무작위 대조시험을 통해 추가 검증이 필요

 

참고1. 정밀의료를 위한 새로운 접근, 기능 정밀의학 (Functional precision medicine)

◇ 환자의 암세포를 다양한 약물로 테스트하여 환자에게 가장 적합한 약물을 찾아 치료하는 새로운 방식의 기능 정밀의학(Functional precision medicine)은 기존 치료법(표준치료나 유전체 지향 정밀의학)에 대한 이해를 확장할 뿐만 아니라 암 치료법을 더욱 개인화하고 맞춤화하는 데 기여할 것으로 기대 ▸주요 출처 : Nature News, The future of precision cancer therapy might be to try everything, 2024.2.9

 

 

■환자의 암세포를 다양한 약물로 테스트하여 환자에게 가장 적합한 치료제를 찾는 기능 정밀의학(Functional precision medicine)이라는 새로운 접근방식이 시도 중

○ 개인의 유전체 데이터를 중심으로 하는 기존의 정밀의학(유전체 지향 접근방법)과 달리 기능 정밀의학(기능적 접근방법)은 가능한 모든 약물을 환자의 암세포에 적용해보고 어떤 것이 가장 효과적인 알아보는 방식

- 최근 기능 정밀의학이 암 치료에서 있어 잠재력이 있으며, 표준치료나 유전체 지향 정밀의학으로 충분한 효과를 보지 못하는 환자들에게 적용할 수 있다는 가능성들이 제시

○ 혈액암이 재발한 케빈 샌더(Kevin Sander)에게 남아 있는 치료 방안은 줄기세포 이식으로, 이식을 위해서는 먼저 종양의 범위를 줄여야 했지만 기존 치료제로는 종양을 축소시키는 데 실패

- 마지막 수단으로 환자 자신의 암세포를 실험실에서 배양하고 여기에 다양한 약물을 테스트하여 환자에게 가장 효과적인 약물을 찾는 임상시험에 참여

- 130여가지 약물을 테스트한 결과, 유망하다고 선택된 특정 kinase 억제제로 암을 줄임으로써 줄기세포 이식을 받을 수 있었고 이후 암을 완전히 극복

※ 관련 논문 : Cancer Discovery, Functional Precision Medicine Provides Clinical Benefit in Advanced Aggressive Hematologic Cancers and Identifies Exceptional Responders, 2022.2.1.

 

■정밀의학은 개별 환자의 특성에 따라 적합한 약물을 매칭하고자 목표

○ 환자 6,000명을 대상으로 실시했던 대규모이 유전체 지향 접근방식은 일부 암에서는 매우 유용하지만, 전체 환자의 10%에서만 효과를 나타낸 것으로 조사

※ 관련 논문 : Nature Medicine, The NCI-MATCH trial: lessons for precision oncology, 2023.6.15

○ 케빈 샌더가 참여했던 임상시험은 143명의 혈액암 환자들을 대상으로 진행했던 결과로, 환자의 절반 이상이 표준치료 보다 기능적 정밀의학에 의한 치료에서 더 긴 관해기간(periods of remission)*을 보이는 것을 확인

* 암과 같은 질병의 증상이 감소하거나 완전히 사라진 상태가 지속되는 시간을 말하며, 완전 관해는 암세포가 발견되지 않는 상태를, 부분 관해는 암의 징후나 증상이 감소했으나 완전히 사라지지는 않은 상태를 가리킴

- 이미지 기반의 단일세포 기능 정밀의학(image-based single-cell functional precision medicine, scFPM) 접근방식을 통해 치료받은 환자 56명(39%) 가운데 30명(54%)은 이전 치료에 비해 관해기간이 1.3배 이상 향상되었으며, 12명의 환자(반응 환자의 40%)에서는 3배 더 긴 반응을 보임

- 이 논문은 기능적 정밀의학의 첫 번째 임상시험 결과로서, 표준치료에 반응하지 않는 환자의 종양 특성을 반영하여 치료할 수 있다는 가능성을 제시하면서 임상적 치료 지침에 있어 중요한 의미를 부여

 

< 이미지 기반의 단일세포 기능 정밀의학(scFPM) 실행 과정 >

 

■기능 정밀의학은 환자로부터 채취한 암세포를 체외에서 배양하고, 이 세포들에 다양한 약물을 시험해보는 방식을 사용

○ 암세포를 384-well plate에 분배하고, 각 well에 다양한 약물(화학요법 약물, 효소-타겟 약물, 면역조절치료제 등)을 테스트

- 하룻밤 배양 후, 암에 대해 활성을 가진 약물과 그렇지 않은 약물을 구별. 이 정보를 바탕으로 의료진이 각 환자에게 가장 적합한 치료 과정을 결정

< 384-well plate에서 한번에 많은 항암제의 효과를 테스트 >

 

○ 헬싱키 대학의 연구에서는 개별화된 약물 스크리닝이 유전체 프로파일에 의한 정밀 암 치료 보다 훨씬 빠른 결과를 제공하였는데,

- 치료 내성 급성 골수성 백혈병(treatment-resistant acute myeloid leukaemia, AML) 환자 29명 중 17명이 약물 스크리닝에 기반한 치료로 완전 관해에 도달

○ 미국 미시시피 대학의 또 다른 연구에서 뇌종양 환자들은 개인 맞춤형의 약물 스크리닝 기반의 치료를 받은 경우 의사의 직관에 의한 치료를 받은 경우보다 더 오래 생존

- 이러한 접근방식은 연간 건강관리 비용도 낮추는 효과가 있는 것으로 조사

 

■더 정밀하고, 효과적인 약물 테스트를 위해 다양한 모델을 개발하여 신속하고 효율적인 방안을 탐색

○ 환자의 종양 표본이 이식된 환자-유래 이식모델(Patient-Derived Xenograft, PDX)을 한때 주목

- 개인화된 아바타(avatar) 마우스 모델은 암 치료에서 주목을 받았으나, 기대와 달리 시간(수 개월)과 비용(50,000달러 이상) 많이 소요되어 활용이 제한적

○ 아바타 마우스 모델의 대안으로 발달 중인 닭 배아(chicken embryo) 위에 종양 생검 샘플을 올려 약물을 스크리닝

- 이 시스템은 신속하고 적은 비용으로 테스트가 가능한데, 마우스 모델 제작에 필요했던 시간을 단축하여 수 주 안에 다양한 약물을 평가

※ 닭 배아 시스템을 사용하여 유방암과 신장암 환자에 대한 개인 맞춤형 면역치료제를 성공적으로 식별

○ 또 다른 접근방법으로 환자의 종양 특성을 반영한 맞춤형 초파리를 만들고, 다양한 약물이 포함된 먹이를 주어 암 성장을 억제하는 치료제를 탐색

- 이 방법을 통해 새로운 약물 칵테일(림프종 치료제, 고혈압 약물, 관절염 치료제로 구성)을 발견하였는데, 이 칵테일은 침샘선의 희귀암을 앓고 있는 환자에게 투여되어 1년 동안 암을 효과적으로 안정화

- 또 다른 사례에서는 대장암을 가진 남성에게 피부암 약물과 뼈 강화제를 함께 투여했을 때, 눈에 띄게 암이 작아졌고 이 상태를 거의 1년 동안 유지하는 것을 관찰

※ 런던에 있는 바이오테크 스타트업인 비반 테라퓨틱스(Vivan Therapeutics)는 환자 당 15,000달러에 이 맞춤형 파리 제작 및 약물 스크리닝 서비스를 제공

○ 모든 모델은 생물학적 한계를 가지고 있어 일부 연구자들은 환자의 몸에 있는 암에 직접 약물 테스트가 가능하도록 이식 가능한 장치를 개발

- 지난해 폐암과 뇌암 환자들을 대상으로 한 소규모 임상시험에서 암 제거 수술을 받는 환자들의 종양에 최대 12가지 약물이 방출되는 장치를 삽입

- 이 과정 동안 약물이 암세포 및 주변 조직에 흘러 들어가게 둔 뒤, 방출 장치와 조직들을 회수하여 약물 작용의 분자 지표를 분석

※ 미국 보스턴의 키버 메디컬(Kibur Medical)과 시애틀의 프레사지 바이오사이언스(Presage Biosciences) 두 회사는 이식장치를 통한 약물 테스트 플랫폼을 개발 중

 

■기능적 정밀의학은 표준적인 치료나 유전체 지향 정밀의료로 충분한 효과를 보지 못하는 환자들에게 적용 가능

○ 또한 기존의 치료법에 대한 이해를 확장하고, 암 치료법을 더욱 개인화하고 맞춤화하는 데 기여할 것으로 예측

- 기능적 정밀의학 전략이 직면한 과제*가 있으나, 유전체 기반의 정밀의학과 함께 정밀의학 패러다임 전환에 큰 도움이 될 것으로 기대

* 추천된 약물의 용도 외 사용에 대한 보험금 정책은 장애물이 될 수 있으며, 원활한 임상 데이터 축적 및 활용은 도전 과제가 될 수 있음