[전문기술] 의약화합물 활성 향상 이끌 ‘아제티틴’ 합성법 개발

[전문기술] 의약화합물 활성 향상 이끌 ‘아제티틴’ 합성법 개발

  
의약화합물 활성 향상 이끌 ‘아제티틴’ 합성법 개발

높은 활성으로 최근 의약화학분야에서 주목받는 물질인 ‘아제티딘’을 효과적으로 합성하는 새로운 방법이 개발되었다. 

한국연구재단(이사장 이광복)은 김현우 교수(포스텍) 연구팀이   유기합성에 사용되던 화학적 산화제 대신 전기촉매법을 사용하는 아제티딘 화합물 신규 합성법을 개발했다고 밝혔다.

기존의 고리형태 약물 분자 구조를 사각형 형태의 고리 화합물인 아제티딘 구조로 대체하면 사각의 구조적 특징으로 의약 활성이 향상되는 사례들이 최근 잇달아 보고되었다.  
이 같은 현상은‘사각형의 마법’이라 불리며 아제티딘의 합성 수요가 증가하고 있다. 
하지만, 아제티딘의 구조가 불안정하여 기존의 합성법을 적용할 경우 가혹한 반응 조건, 시작 물질 합성의 낮은 효율성 등 효율적인 합성이 어려웠다.   

연구팀은 화학적 산화제 대신 전기적으로 산화된 금속 촉매 복합체를 이용하여 지금까지 고리형성 규칙에 위배된다고 여겨지던 분자 내 사각형 고리 형성 반응의 한계를 극복하고 아제티딘 화합물 합성에 성공하였다.  

연구팀은 코발트 하이브리드 촉매와 전기화학 기법으로 반응을 매개하고, 카보양이온* 중간체를 위치 선택적으로 발생시켜 해당 위치에 질소 원자와 결합시키는 전략으로 기존 한계를 돌파하였다.  
     * 카보양이온 (carbocation) : 양전하(+)를 띠는 탄소원자를 가지는 이온

실험을 통해 새로운 전기촉매법이 기존의 산화제를 이용한 방법으로는 합성이 불가능했던 다중치환된 형태의 아제티딘 화합물 합성이 가능할 뿐만 아니라, 의약 활성 작용기를 포함하는 복잡한 사각고리 화합물 합성에도 사용 가능함을 밝혔다.  

또한 포스텍 최창혁 교수 연구팀과의 협업으로 전기화학적 속도론 분석을 통해 해당 촉매 작용의 속도 결정 단계를 분석하고, 반응 에 따른 역학적 관계를 이해하는 메커니즘을 규명하였다.

김현우 교수는 “전기화학을 이용하여 촉매의 산화를 매개하는 새로운 접근법은 향후 아제티딘을 포함하는 여러 물질의 합성 및 라이브러리화에 널리 활용될 전망이다”라며, “이를 통해 의약화학을 비롯한 여러 분야에서 구조적 다양성을 높이는 타개책을 제시할 수 있을 것으로 기대된다”라고 밝혔다. 

과학기술정보통신부와 한국연구재단이 추진하는 기초연구사업의 지원으로 수행된 이번 연구의 성과는 국제학술지 ‘미국화학회지(Journal of the American Chemical Society)’에 7월 11일 게재되었다. 


주요내용 설명

 <작성 : 포스텍 김현우 교수>

논문명
Electrocatalytic Access to Azetidines via Intramolecular Allylic Hydroamination: Scrutinizing Key Oxidation Steps through Electrochemical Kinetic Analysis
저널명 
Journal of the American Chemical Society
키워드 
전기유기화학(Electroorganic chemistry), 전기촉매반응(Electrocatalysis), 아제티딘(Azetidines), 하이드로아민화 반응(Hydroamination), 헤테로고리 화합물(Heterocyclic Compounds)
DOI
https://doi.org/10.1021/jacs.3c03172 
저  자
감현우 교수(교신저자/포스텍), 최창혁 교수 (교신저자/포스텍), 신광민 교수(교신저자/성균관대), 박스티브(Steve Park)연구원(제1저자/포스텍), 배근수 박사과정(공동제1저자/포스텍), 최아현 석사과정(제2저자/포스텍), 신수연 학사과정(제3저자/이화여대)


1. 연구의 필요성
 ○ 아제티딘은 질소 원자를 포함하는 사각형 형태의 고리 화합물로 구조적 특징으로 인해 전이금속 촉매반응을 위한 리간드, 의약구조 등의 디자인에서 많은 주목을 받고 있다.
○ 특히 의약화학 분야에서 고리를 포함하는 약물분자의 구조를 사각형의 아제티딘 구조로 대체하기만 해도 매우 향상된 의약 활성을 보이는 경우가 보고되었다. 이를 ‘사각형의 마법’으로 일컬으며 합성법에 대한 수요가 폭발적으로 증가하고 있다.
○ 이러한 수요에도 불구하고 아제티딘의 정통적인 합성법으로 알려진 친핵성 치환반응(SN2), 베타-락탐 환원 등의 방법들은 가혹한 반응 조건, 시작 물질 합성의 낮은 효율성 등으로 인해 여전히 큰 한계가 존재한다. 

 2. 연구내용 
 ○ 이에 본 연구진은 자연적, 공업적으로 매우 풍부한 시작 물질인 알릴 아민 유도체(allylic amine derivative)로부터 위치 선택적 단일 단계 하이드로아민화 (hydroamination) 촉매반응을 통해 아제티딘 합성 연구를 하게 되었다.
○ 하지만 분자 내 하이드로아민화 반응을 이용하여 아제티딘을 합성하는 과정은 고리 형성 반응 규칙(Baldwin’s rule)에 속도론적으로 위배되어 그 합성이 불가능한 것으로 여겨지고 있었다. 본 연구진은 이러한 고리 형성반응에서의 규칙을 우회하기 위하여, 코발트 하이드라이드 촉매와 전기화학을 이용하여 카보양이온(carbocation) 중간체를 위치 선택적으로 발생시키고, 해당 위치에 분자내 탄소-질소 결합형성 반응을 꾀하는 전략으로 새로운 아제티딘 합성법 개발에 성공할 수 있었다. 정통 유기합성에서 사용되는 화학적 산화제 대신 전기화학을 이용하여 촉매 산화를 매개하는 것이 반응 개발의 핵심이며, 더 나아가 포스텍 최창혁 교수 연구팀과의 협업으로 전기화학적 속도론 분석을 통해 해당 촉매작용의 속도 결정 단계를 분석하여 반응 메커니즘을 규명할 수 있었다.

3. 연구성과/기대효과
 ○ 새롭게 개발된 전기촉매작용을 통해 합성할 수 있는 아제티딘의 기질 범위는 의약화학에서 널리 활용될 것으로 기대되는 구조인 스피로 화합물을 포함하며, 더 나아가 기존에 알려진 의약 활성 작용기를 포함하는 사각고리 화합물의 합성에도 적용 가능한 것으로 확인되었다. 
 ○ 연구를 이끈 김현우 교수는 반응 메커니즘의 이해를 기반으로 개발된 해당 합성법은 추후 아제티딘을 포함하는 의약활성 구조 및 촉매 리간드 구조 합성 및 라이브러리화에 널리 사용될 수 있을 것으로 기대되며, 신약을 포함한 신물질 개발에 활용될 것으로 전망한다고 전했다. 해당 연구는 이러한 혁신성을 인정받아 화학부문 세계 최상위 저널인 미국화학회지(Journal of the American Chemical Society)에 게재 승인되었다.

 

연구 이야기

<작성 : 포항공과대학교 화학과 김현우 교수>

□ 연구를 시작한 계기나 배경은? 

아제티딘 화합물이 의약 화학과 촉매 디자인 분야에서 많은 주목을 받고 있으나, 응용 가능성과 그 유용함에 비해 합성법이 한정적으로 보고 되었다. 구조적 불안정성에서 기인한 합성 과정에서의 여러 한계점들을 극복하고, 자연적으로 쉽게 찾아볼 수 있는 물질에서 효과적으로 합성할 수 있는 방법을 찾고자 하였다.

□ 이번 성과, 무엇이 다른가? 

고리형성 규칙에 위배된다고 여겨지던 분자 내 사각형 고리 형성 반응을 코발트 촉매 시스템과 전기의 사용으로 전략적 우회하여 효과적으로 합성할 수 있었다. 화학적 산화제를 추가로 넣어주지 않아도 전기적 산화를 통하여 반응을 매개할 수 있었을 뿐만 아니라 원치않는 부반응으로의 전환을 줄이고 효율적인 합성이 가능하였다. 기존의 전통적인 합성 방법으로는 합성이 불가능한 다중 치환된 형태의 아제티딘 화합물을 합성가능함은 물론, 복잡한 작용기를 포함한 기존의 의약물질 기반의 구조에도 적용이 가능함을 보였다. 단순히 합성법을 찾아 제시하는 것에 그치지 않고, 합성 방법에 전기화학적 기법을 사용하였듯이 전기화학적 속도론 분석 등을 수행하여 반응 내부의 역학적 관계에 대한 풀이를 제시하고 반응 기작을 통찰할 수 있었다. 

□ 실용화된다면 어떻게 활용될 수 있나? 실용화를 위한 과제는? 

아제티딘 구조는 의약 물질의 약학 활성을 높이거나 금속 촉매 반응에 사용되는 리간드 등에 사용되었을 때 고유한 구조적 특징을 부여하는 등 그 활용도가 높다. 따라서 아제티딘 화합물은 기존 물질에 구조적 다양성을 부여하여 발전이 가능하도록 할 뿐만 아니라. 신약을 포함한 신물질 개발에 활용될 것으로 기대된다.



출처: [BRIC Bio통신원] 의약화합물 활성 향상 이끌 ‘아제티틴’ 합성법 개발 ( https://ibric.org/myboard/read.php?Board=news&id=354212 )